Frida opuszcza dom „małżeński” i przeprowadza się do posiadłości rodziców w Coyocan. Wkrótce, rozpoczyna się też separacja z Riverą, a w konsekwencji – proces rozwodowy. Stres, kojenie nerwów używkami i – ogólnie rzecz biorąc – powiązany z depresją, mało higieniczny tryb życia odbijają się na zdrowiu malarki. Kahlo zaczyna cierpieć na grzybicę ręki, nasilają się bóle kręgosłupa. Mimo złego stanu psychicznego i fizycznego żony – Rivera nie ustępuje i proces rozwodowy dobiega do końca.
Rodzimy Witkacy mówił: „Artysta, prawdziwy artysta, a nie przeintelektualizowany młynek mielący automatycznie wszystkie możliwe wariacje i perturbacje, nie powinien bać się cierpienia.” Wychodzi na to, że Frida się nie bała, bo właśnie w tym okresie – przepełnionym permanentnym cierpieniem – powstały jej najważniejsze i najbardziej wymowne obrazy: „Dwie Fridy”, „Autoportret ze ściętymi włosami”, „Sen albo łóżko” oraz „Dwa akty w lesie”.
Bólu fizycznego i cierpienia związanego z rozwodem dopełniła śmierć Trockiego. Teoretyk komunizmu został zamordowany, a prowadzący w tej sprawie dochodzenie śledczy – wzięli sobie na cel Fridę i Riverę. Liczne przesłuchania, ucieczka Diego do Stanów i wiadomość o śmierci przyjaciela i byłego kochanka spotęgowały problemy zdrowotne malarki. Kahlo cierpiała na gangrenę palców stopy, co w konsekwencji skończyło się ich amputacją. Przeszła także kolejne operacje kręgosłupa, po których wdały się liczne infekcje i pojawiły poważne powikłania. Lekarze umieszczali ją w stalowym gorsecie i zawieszali głową w dół, a Frida – znosząc to wszystko cierpliwie – prosiła tylko: „Połatajcie mnie na tyle, abym mogła malować!”.
Efekty cierpień – jak to zwykle w przypadku Kahlo bywało – miały artystyczny i pełen sukcesu wymiar. Obrazy „Dwie Fridy” i „Zraniony stół” zostały wystawione na międzynarodowej wystawie surrealizmu w Gallery of Mexican Art, zorganizowanej przez Breton’a i Paalen’a.
Wycieńczona Frida, malowała obrazy ostatkiem sił. Zdecydowała się jednak na podróż do San Francisco. Wezwał ją tam jej lekarz – przyjaciel, poznanego jeszcze podczas pierwszej wizyty w Nowym Jorku, doktor Eloesser’a. Testy, które przeprowadził Eloesser ujawniły, że malarka cierpi na poważną infekcję nerek i postępującą anemię. Lekarz zalecił jej wypoczynek.
A Frida… wystawiła swoje obrazy na płótnie na „Contemporary Mexican Painting and Graphic Art” w Palace of Fine Art w San Francisco. Następnie, obraz „Dwie Fridy” został wystawiony w Museum of Modern Art w Nowym Jorku, na ekspozycji „Dwadzieścia wieków sztuki meksykańskiej”.
Przemęczona Frida jeszcze bardziej opadała z sił. Dodatkowo – nie stosowała się do zaleceń lekarskich. Doktor Eloesser widział jedno wyjście, które mogłoby odwlec w czasie zbliżającą się tragedię. Za namową lekarza, Diego Rivera zdecydował się pogodzić z byłą żoną i ponownie ją poślubić. Mimo ponownego złączenia – Frida wkrótce wróciła samotnie do Meksyku, a Diego zdecydował się pozostać w San Francisco…